Lattoferrina, qual è il meccanismo d’azione e perché un integratore può essere utile insieme ai farmaci per contrastare Covid

Lo studio italiano appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Frontiers in Pharmacology rafforza la possibilità di un ruolo terapeutico in pazienti asintomatici e paucisintomatici. Abbiamo intervistato le curatrici della ricerca dell’università La Sapienza e Tor Vergata di Roma

Che fine ha fatto la tanto discussa lattoferrina nella cura del Covid? L’estate scorsa era scoppiata la polemica su un primo studio condotto dalle università di Tor Vergata e La Sapienza, a Roma, che apriva scenari tanto suggestivi quanto, per alcuni, illusori sugli effetti di questa molecola nella lotta alla pandemia. Nei giorni scorsi, è stata pubblicata su Frontiers in Pharmacology una ricerca più approfondita sul ruolo della lattoferrina. Il gruppo della professoressa Piera Valenti, ordinario di Microbiologia dell’università di Roma La Sapienza, ha condotto gli studi in vitro mentre la professoressa Elena Campione, dell’università di Roma Tor Vergata ha guidato il gruppo di ricerca che ha realizzato il trial clinico su soggetti Covid asintomatici e paucisintomatici.

La lattoferrina è una molecola naturale presente nel latte materno, in tutte le secrezioni umane e nei granuli dei neutrofili nei siti d’infezione e infiammazione. È una glicoproteina cationica, in grado di unire due ioni ferrici per molecola sottraendoli ai microrganismi così da inibirne la replicazione. Ha inoltre una carica totale positiva con cui si lega alle strutture anioniche (a carica negativa) presenti sulla superficie delle cellule dell’ospite e dei virus. In tal modo, inibisce le interazioni precoci del legame virus-cellula così da impedirne l’entrata nelle cellule e, quindi, l’infezione. È, inoltre, una delle più importanti proteine dell’immunità naturale in grado di svolgere una potente azione antinfiammatoria. Da molti anni viene commercializzata come integratore alimentare in pillole nel trattamento di disordini dell’omeostasi del ferro e dell’infiammazione come pure nei confronti delle infezioni batteriche e virali. In particolare, viene somministrata ai prematuri per proteggerli da eventuali infezioni gastrointestinali. Proprio il latte materno è una delle difese più strenue nei confronti dei virus durante i primi mesi di vita dei neonati, quando non sono stati ancora sottoposti a vaccinazione. Abbiamo chiesto alle due ricercatrici, Elena Campione e Piera Valenti, di illustrarci i risultati dello studio.

Come siete arrivati a pensare di sperimentare la lattoferrina in pazienti Covid?
“Ci piace iniziare con una frase di Naidu, nostro collega dell’Università della California (USA) esperto sulla lattoferrina, che in una sua recente review dichiara testualmente che ‘l’umanità non può permettersi di trascurare uno dei più preziosi doni di Madre Natura nella lotta contro il COVID-19 e le future pandemie: le difese innate dell’ospite’. Quest’affermazione sintetizza tutto il nostro percorso biotecnologico pluriennale dedicato allo studio delle funzioni di questa proteina naturale dell’immunità innata, la lattoferrina, che consiste nel testarne, primariamente, l’eventuale attività citotossica, nell’eseguire un’approfondita analisi dei meccanismi di difesa nell’uomo, nel creare modelli in vitro che mimino le condizioni osservate in vivo e, una volta dimostrate le funzioni di questa molecola naturale in vitro, nell’applicarle in vivo, dopo aver verificato l’assenza di effetti avversi, nel mantenimento della salute umana e in particolare nel trattamento delle infezioni. Ricordiamo, per chi lo ignorasse, che la lattoferrina non è un farmaco né sostituisce alcun farmaco, ma è classificata e riconosciuta, già dal 2012, come un integratore alimentare privo di effetti avversi, sia dalla Food and Drug Administration (Fda, Usa) che dall’European Food Safety Authority (Efsa). A conferma di queste affermazioni, basti pensare agli effetti benefici del latte materno nello sviluppo immunitario dei neonati allattati al seno rispetto a quelli allattati con latte artificiale. Il latte materno contiene dieci volte più lattoferrina rispetto a quello artificiale. La lattoferrina è, altresì importante, nel corso della vita essendo la sua sintesi sotto il controllo ormonale e, pertanto, diminuisce con l’età. In questi casi, un’integrazione con la lattoferrina ripristina i disordini riferibili all’omeostasi del ferro e dell’infiammazione!”.

Ma qual è il meccanismo d’azione della lattoferrina?
“La ringrazio per averci fatto questa domanda in quanto non tutti conoscono le proprietà della lattoferrina e il suo meccanismo d’azione. La lattoferrina è una proteina multifunzionale che non è solo in grado di sequestrare il ferro libero, quando è in eccesso, ma che svolge contemporaneamente anche un’azione antinfiammatoria e immunoregolatoria”.

Esistono farmaci in grado di legarsi al ferro? E la lattoferrina che vantaggio offre rispetto a questi medicinali?
“Esistono farmaci, conosciuti come agenti chelanti, utilizzati per rimuovere dall’organismo l’eccesso di ferro libero, dannoso sia perché aumenta la suscettibilità dell’ospite alle infezioni e sia perché induce la produzione di superossidi (specie reattive dell’ossigeno) che danneggiano le cellule, gli organi e le loro funzioni. Tuttavia, anche se gli agenti chelanti sequestrano il ferro diminuendone l’eccesso, essi provocano effetti avversi e, soprattutto non svolgono un’azione antinfiammatoria come la lattoferrina”.

Potete spiegarci meglio perché l’eccesso di ferro nell’organismo è associato all’infiammazione?
“In condizioni fisiologiche, il ferro è legato a proteine e composti organici e non è libero, mentre in condizioni patologiche si osserva un eccesso di ferro libero nelle cellule e nelle secrezioni e una sua carenza in circolo (anemia da infiammazione). Infatti, durante i processi infiammatori il metabolismo della cellula cambia anche in riferimento alla localizzazione del ferro. Il ferro resta sequestrato nelle cellule e non può essere riversato nel circolo da parte di proteine specifiche che vengono inibite dall’infiammazione. La lattoferrina risolve questo disordine metabolico, sia perché sequestra il ferro in eccesso, sia perché diminuendo l’infiammazione ripristina la sintesi delle proteine del metabolismo del ferro, permettendo a questo elemento la sua fisiologica collocazione nel circolo e non nell’interno delle cellule”.

Ora è chiara la correlazione tra eccesso di ferro, infiammazione e lattoferrina. Ma qual è il nesso tra la lattoferrina e l’infezione da SARS-CoV-2?
“L’infezione da SARS-CoV-2 provoca ‘una tempesta infiammatoria’. Come ho detto prima, l’infiammazione induce disordini nel metabolismo del ferro anche in riferimento a pazienti affetti dal COVID-19. È inoltre noto che la replicazione dei virus è, in genere, favorita dall’eccesso di ferro libero intracellulare. Pertanto, la somministrazione della lattoferrina, sottraendo direttamente il ferro e svolgendo una significativa attività antiinfiammatoria, diminuisce l’accumulo intracellulare di questo elemento e, di conseguenza l’infezione virale. Inoltre, come abbiamo già detto, grazie alla sua natura cationica si lega a componenti del virus (Spike) e della cellula (eparansolfati) impedendone l’entrata all’interno delle cellule ospiti e l’infezione”.

Che cosa avete ricavato dai risultati di questa ricerca?
“Il gruppo guidato dalla professoressa Valenti, prima di iniziare la sperimentazione in laboratorio e nei pazienti, ha approfonditamente analizzato la lattoferrina che si sarebbe utilizzato nello studio, per verificarne la purezza e la funzionalità. Queste analisi, anche se non richieste dalla normativa degli integratori, sono tuttavia fondamentali per noi, perché garantiscono attendibilità, ripetitività e affidabilità dei risultati ottenuti. Stabilita la purezza e l’integrità della proteina, si è proceduto ai test di laboratorio per stabilire l’attività antivirale in vitro. Abbiamo così osservato che la lattoferrina, oltre a sottrarre il ferro, grazie alla sua carica positiva, può inibire le fasi precoci dell’infezione da SARS-CoV-2 a causa del suo legame con le cellule e con spike come confermato in simulazioni matematiche dal professor Mattia Falconi dell’università di Tor Vergata. In sintesi, la lattoferrina, oltre all’azione di sequestro del ferro e a quella antinfiammatoria, legandosi ai virus e alle cellule svolge un’azione di contrasto all’infezione virale e di protezione cellulare dall’ingiuria del virus. Dopo questi dati, il gruppo della professoressa Campione e del professor Bianchi ha disegnato un trial clinico in pazienti positivi a SARS-CoV-2 paucisintomatci e asintomatici. Abbiamo somministrato 1 g di lattoferrina in formulazione liposomiale (che garantisce una concentrazione maggiore a livello intestinale) per bocca all’esordio della malattia. I pazienti non hanno avuto effetti collaterali durante il trattamento, e abbiamo osservato una graduale scomparsa dei sintomi principali causati dal Covid (perdita di olfatto e gusto, debolezza muscolare, cefalea, diarrea, febbricola), insieme a una negativizzazione media del tampone dalla 14 esima giornata”.

Da dove è stata ricavata la lattoferrina nel vostro studio?
“Ovviamente la lattoferrina che tutto il mondo utilizza sia per gli studi in vitro che per i trattamenti in vivo non può essere quella estratta dal latte umano (non sarebbe etico) ma trattasi di lattoferrina estratta dal latte bovino che ha un’elevata omologia di sequenza con quella umana ed identiche funzioni. La lattoferrina bovina utilizzata è quella riconosciuta, come dicevamo prima, dalla FDA e dall’ EFSA”.

Nelle sue fasi preliminari, la ricerca ha suscitato alcuni dubbi e critiche nella comunità scientifica negli scorsi mesi. Per esempio, alcuni epidemiologi della Asl Roma 1 ritengono che si sia ricorso a una sostanza senza avere prove adeguate sull’efficacia contro il COVID-19, anche per il numero limitato del campione. Che cosa risponde a queste obiezioni?
“Occorre sottolineare ancora, per ricordarlo a molti colleghi che la lattoferrina bovina è stata riconosciuta dall’FDA come GRAS (Generally Recognized as Safe) e da circa 20 anni è presente in numerosi integratori, già utilizzati nella prevenzione di numerose patologie infettive, per la sua documentata attività protettiva, tanto che viene somministrata ai neonati e i presupposti scientifici sulle sue funzioni sono oggetto di più di 7.000 lavori internazionali. Nel 2012 la FDA ha anche approvato l’aggiunta della lattoferrina bovina nel latte artificiale che ne contiene molto meno rispetto a quello materno. Dal punto di vista procedurale noi abbiamo analizzato approfonditamente la purezza, l’integrità e la funzionalità della lattoferrina che avremmo utilizzato nei nostri studi e abbiamo eseguito le prove di citotossicità in vitro, unitamente ai saggi internazionalmente applicati nello studio delle sostanze ad attività antivirale. Solo quando abbiamo osservato che la lattoferrina inibiva le fasi precoci dell’infezione da SARS-CoV2 e verificato il suo legame con Spike, abbiamo eseguito il nostro trial clinico su pazienti asintomatici e paucisintomatici. I risultati ottenuti inclusi quelli preliminari su 32 pazienti li abbiamo pubblicati ad agosto 2020 sulla piattaforma internazionale BioRxiv.org con l’intento di condividere la prima sperimentazione in vivo con la comunità scientifica internazionale, documentando nei risultati dello studio un accorciamento dei tempi di negativizzazione dei tamponi, la diminuzione dei livelli di IL-6, di ferritina e dei D-dimeri grazie alla somministrazione della lattoferrina. A oggi lo studio in vivo, in vitro e quello bioinformatico (che conferma il meccanismo d’azione della lattoferrina nel bloccare Spike) è pubblicato, come lei ha ricordato, sulla prestigiosa rivista Frontiers in Pharmacology”.

Per le spiegazioni dei meccanismi molecolari di un’ipotetica azione antivirale, lo studio in vivo ci fornisce sufficienti dati?
“L’azione antivirale della lattoferrina non può essere considerata ipotetica perché conosciuta da almeno 40 anni e dimostrata nei confronti di virus con rivestimento, nudi, a DNA e a RNA. Nel nostro studio pilota, la lattoferrina si è dimostrata efficace nel diminuire l’IL-6, la ferritina ed i D-dimeri nel siero, indici di un’azione antinfiammatoria priva di effetti avversi e nell’azione antivirale visto i tempi più brevi nella negativizzazione dei tamponi”.

Le dosi che avete somministrato al campione di pazienti possono essere equiparabili agli integratori di lattoferrina che si trovano in farmacia?
“Sì, sempre che i prodotti contengano una lattoferrina pura e non degradata. È anche importante che insieme alla lattoferrina non siano presenti altre sostanze in quanto i dati da noi ottenuti riguardano esclusivamente la lattoferrina pura senza aggiunte di altri componenti. Dal momento che non ci sono dati in letteratura, non sapremmo prevedere se le associazioni con le vitamine o con lattobacilli o altri integratori siano o meno ugualmente efficaci. I dosaggi che abbiamo utilizzato nei pazienti Covid corrispondono a 1 g di lattoferrina al giorno fino a guarigione”.

Questo tipo di trattamento potrebbe essere ben sfruttato nei pazienti paucisintomatici e asintomatici. O addirittura a livello preventivo?
“Nel trattamento dei pazienti paucisintomatici e asintomatici, la lattoferrina si sta dimostrando efficace unitamente alla terapia classica suggerita dalle linee guida. In un convegno a Codogno è stato presentato uno studio in cui, dai dati preliminari in pazienti trattati con lattoferrina, si è osservata una remissione della sintomatologia e nessun paziente ha necessitato ricovero in ospedale. È importante ricordare, inoltre, che, in aggiunta al nostro studio sono anche in corso altri trial clinici in Italia, Spagna, Perù ed Egitto. Siamo quindi in attesa di questi nuovi risultati che saranno utili a dare un ulteriore contributo allo studio dell’efficacia della lattoferrina nei confronti di SARS-CoV-2. Sono altresì in corso studi che possano dimostrare l’uso della lattoferrina come trattamento preventivo”.

Che cosa bisogna ribadire ancora sul senso di questa ricerca, siamo a un passo dal riconoscimento ufficiale della lattoferrina come integratore per la lotta al Covid? Possiamo aspettarci a breve-medio termine un possibile utilizzo in ospedale o da parte dei medici?
“Allo stato attuale la soluzione per arginare la diffusione di questo virus letale è la vaccinazione di massa, coinvolgendo tutte le categorie dei pazienti. Ribadiamo che la nostra ricerca è scaturita da un’importante considerazione epidemiologica sulla scarsa morbilità dei neonati e delle gestanti, che continuano a essere protetti dal Covid. Le evidenze scientifiche convergono fortemente su questo tema dando sempre più importanza al ruolo protettivo della lattoferrina anche in prevenzione. Gli studi clinici in corso, a livello nazionale e internazionale, stanno valutando l’utilizzo della lattoferrina in monoterapia nella prevenzione e nel trattamento dei pazienti Covid, anche in associazione alla terapia standard. Nel nostro studio abbiamo somministrato ai pazienti Covid la lattoferrina in formulazione liposomiale, al dosaggio di 1 g al giorno per un mese, dalla letteratura emerge un’analogia di dosaggio che può arrivare a 1200 mg al giorno. In prevenzione i dosaggi prescritti nei vari studi vanno dai 200 mg ai 600 mg al giorno. In Italia molti medici di varie discipline stanno utilizzando la lattoferrina nei pazienti Covid anche in associazione alle terapie standard, e in alcuni ospedali sono in corso altre sperimentazioni. I nostri studi proseguono su vari fronti anche grazie al contributo della Fondazione Terzo Pilastro Internazionale e del presidente il professor Emmanuele Francesco Maria Emanuele, per chiarire sempre di più il meccanismo d’azione della lattoferrina, sia come antivirale che come agente immomodulante, intervenendo nella fisiopatologia della sindrome Covid, per molti versi ancora oscura”.